Vitamin-B12-Mangel

In nennenswerten Mengen findet sich nutzbares Vitamin B12 ausschließlich in tierischen Lebensmitteln (Fleisch, Fisch, Meeresfrüchte, Milch und Eier). Tiere erhalten ihr Vitamin B12, das sie über die Nahrungskette dann an den Menschen weiterreichen, größtenteils über Vitamin B12 angereichertes Futter. Einige pflanzliche Lebensmittel wie Algen besitzen auch Vitamin B12, dabei handelt es sich aber um Analoga, die chemisch betrachtet, dem Vitamin B12 sehr ähnlich sind, aber vom Körper nicht genutzt werden können. Diese Analoga sind nicht nur nutzlos, sondern können auch schädlich sein, da sie die Transportmoleküle besetzen, die das echte Vitamin B12 transportieren sollen. 

Der Bedarf für Jugendliche und Erwachsene wird von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung auf etwa 4,0 Mikrogramm pro Tag geschätzt. Die WHO schlägt dagegen einen Richtwert von 2,4 Mikrogramm vor. Schwangere und Stillende haben einen höheren Bedarf. 

• 1 Ei →  1 Mikrogramm
• 70 g Camembert → 2 Mikrogramm
• 100 g Lachs → 2 Mikrogramm
• 100 g Rinderfilet → 3 Mikrogramm

Erwachsene können 2000 bis 4000 Mikrogramm Vitamin B12 speichern. Etwa die Hälfte wird in der Leber gespeichert, der Rest extrahepatisch. Damit ist Vitamin B12 das einzige wasserlösliche Vitamin, das der Mensch in größeren Mengen speichern kann. Eine Unterversorgung kann daher bei vollen Speichern über mehrere Jahre hinweg durch Abbau der Depots ausgeglichen werden. Ausgeschieden wird Vitamin B12 über die Galle. Wobei ein Großteil wieder über den enterohepatischen Kreislauf dem Körper zugefügt wird. 

Darmbakterien können in geringem Umfang Vitamin B12 herstellen. Diese Menge ist zum einen nicht ausreichend, zum anderen wird diese Menge fast vollständig wieder über den Stuhl ausgeschieden, da die Synthese nach der Resorptionsfläche im Ileum geschieht.

• Zellteilung
• Blutbildung
• Funktion des Nervensystems

Die Methioninsynthase ist ein Enzym, das Vitamin B12 abhängig ist und demnach bei einem Vitamin-B12-Mangel gestört ist.

Aufgabe der Methioninsynthase:

• unterstützt die Verstoffwechselung von Folsäure zu Tetrahydrofolat (aktive Form der Folsäure)

Problem beim Vitamin-B12-Mangel:

• Tetrahydrofolat wird nicht in ausreichender Menge hergestellt → Synthese von DNA und RNA ist gestört; besonders Organe mit hoher Zellteilungsaktivität sind betroffen (z.B. Knochenmark mit Anämie, aber auch Thrombozytopenie und/oder Leukozytopenie möglich)

Bei der oben genannten Reaktion von Folsäure zu Tetrahydrofolat wird bei einem Schritt eine Methylgruppe frei, die auf Homocystein übertragen wird und dann ensteht aus Homocystein die Aminosäure Methionin.

Problem beim Vitamin-B12-Mangel:

• Homocystein wird nicht verstoffwechselt und es kommt zur Hyperhomocysteinämie

Probleme eines erhöhten Homocysteinspiegels:

• erhöhtes Risiko für Atherosklerose und Thromboembolien
• erhöhte Spiegel werden ebenfalls mit Augenerkrankungen, Demenzerkrankungen und weiteren Erkrankungen in Verbindung gebracht

Bei der Umlagerung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA ist ebenfalls Vitamin B12 beteiligt. Fehlt Vitamin B12 kommt es zu einer Anhäufung unphysiologischer Fettsäuren. Vermutet wird, dass sich diese unphysiologischen Fettsäuren in das Nervensystem einlagern und die neurologischen Auffälligkeiten erklären.

• Unterversorung der Mutter während der Schwangerschaft / Stillzeit
• Vitamin-B12-Stoffwechseldefekte 
• pernizöse Anämie bei der Mutter und Übertritt der Antikörper auf das Kind   

• Pepsin löst im Magen Cobalamin aus der Nahrung heraus
• Cobalamin verbindet sich anschließend mit Haptocorrin, einem Protein aus den Kopfspeicheldrüsen, das Cobalamin vor der Magensäure schützt
• im Duodenum trennt Trypsin Cobalamin wieder von Haptocorrin
• anschließend kann Cobalamin mit dem Intrinsic Faktor verbunden werden
• im terminalen Ileum bindet der Komplex aus Cobalamin und Intrinsic Faktor an die Enterozyten und wird aufgenommen

ungenügende Zufuhr 

• streng vegane Kost

erhöhter Bedarf

• Wachstum
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Hämolyse

verminderte Aufname

• Mangel an Intrinsic factor → Zustand nach Gastrektomie, Perniziöse Anämie
• Pankreasinsuffizienz
• fehlende Resorption → Zustand nach Resektionen im Ileum, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Zöliakie 
• Fischbandwurmbefall (erhöhter Verbrauch)
• Medikamente → Metformin, Lachgas, Langzeittherapie mit PPI (Säure löst Cobalamin aus der Nahrung)
• hereditär → Imerslund-Gräsbeck-Syndrom (das Rezeptorprotein, wo der intrinsische Faktor mit dem Cobalamin anbindet, ist fehlerfaft)

Trypsin trennt Haptocorrin von Vitamin B12, damit Vitamin B12 sich mit dem intrinsischen Faktor verbinden kann. Wenn die Trennung von Haptocorrin nicht vollzogen wird, kann der intrinsische Faktor nicht an Vitamin B12 binden und eine Aufnahme im Ileum ist nicht möglich.

Die Bildung des intrinsischen Faktors ist gestört, weil Autoantikörper entweder gegen den intrinsischen Faktor selber gerichtet sind oder gegen die Parietalzellen, die den Intrinsic Faktor bilden. Bei dem Krankheitsbild kommt es zu einer Autoimmungastritis mit Achlorhydrie. Diagnostisch können die Autoantikörper nachgewiesen werden. 

hämatologische Symptome

• Anämie → Blässe, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit
• Hämolysezeichen → da die Erythropoese ineffektiv ist, gehen viele Zellen zugrunde 

neurologische / psychiatrische Symptome

• motorische und sensible Störungen
• psychiatrische Symptome → Depressionen, Psychose
• vegetative Symptome → Blasenstörungen

gastrointestinale Symptome

• Wachstumshemmung der Schleimhautzellen → Hunter Glossitis, ggf. Durchfall 
• Autoimmungastritis bei der perniziösen Anämie (selten)

Die Anämie verursacht eine blasse Hautfarbe, der leichte Ikterus durch die Hämolyse einen gelben Ton. Zusammen ergibt sich dann ein strohgelbes Hautkolorit (Café-au-Lait-Hautfarbe).

Die Hämolyse kommt durch die nicht effektive Erythropoese zustande, da viele Erythrozyten entstehen, die nicht richtig ausgereift sind und zugrunde gehen. 

Aufgrund der verminderten Zellteilungsrate kommt es zu einer Atrophie der Zungenschleimhaut. Diese Atrophie begünstigt ein vermehrtes Durchscheinen der Blutgefäße, daher erscheint die Zungenschleimhaut hochrot. Es handelt sich also nicht, wie lange angenommen, um eine klassische Entzündungsreaktion.

hyperchrome, makrozytäre Anämie

• hyperchrom → pro Zelle mehr Hämoglobin als normal (kompensatorisch wird die Zelle vollgepackt)
• makrozytär → Zelle erscheint größer als normal
• Anämie → insgesamt aber erniedrigte Zellzahl 

• Hb ↓ → Anämie
• MCV und MCH ↑ → (makrozytär und hyperchrom)
• eventuell Thrombozyten und Leukozyten ↓ → sind ebenfalls im Reifungsprozess von Vitamin B12 abhängig
• Hämolysezeichen → LDH ↑, Haptoglobin ↓, indirektes Bilirubin ↑  

Bei hämolytischen Anämien werden die Erythrozyten, nachdem sie vom Knochenmark abgegeben werden, zerstört. Da das Knochenmark nicht das Problem ist, sind die Retikulozyten kompensatorisch erhöht. Beim Vitamin-B12-Mangel ist das Knochenmark nicht in der Lage, kompensatorisch die Erythropoese anzukurbeln, daher sind die Retikulozyten trotz Hämolyse nicht erhöht.

Nein, der Wert ist nicht aussagekräftig genug. Im Blut befindet sich Vitamin B12 zu etwa 20 Prozent gebunden an Transcobalamin und wird Holotranscobalamin genannt. Dabei handelt es sich um die aktive Form, die an den Stoffwechselwegen beteiligt ist. Daneben sind noch 80 Prozent des Vitamin B12 an Haptocorrin gebunden, dieses Vitamin B12 nimmt nicht an den Stoffwechselwegen teil. Klinisch ist es wichtig, das aktive Vitamin B12, also das an Transcobalamin gebunden ist, zu erfassen. Der Gesamtspiegel lässt keine Rückschlüsse zu, wie hoch die aktive Form ist, daher ist es ein unzuverlässiger und sehr später Marker.

Holotranscobalamin

• Methylmalonsäure (MMA) → Methylmalonyl-CoA wird nicht zu Succinyl-CoA umgewandelt und ist daher im Blut erhöht
• Homocystein → wird nicht zu Methionin umgewandelt und ist daher auch erhöht 

MMA ist spezifischer als Homocystein. Homocystein kann auch bei einem Folsäuremangel erhöht sein.

Bei einer bestehenden Niereninsuffizienz bekommt man häufig falsch hohe Werte für Holotranscobalamin, da es aufgrund der Niereninsuffizienz vermutlich zu einer Akkumulation kommt. Dieses akkumulierte Holotranscobalamin kann auf zellulärer Ebene aber nicht wirken und die MMA steigt an. Diagnostisch liegt nun ein normaler oder erhöhter Wert für Holotranscobalamin vor, was gegen einen Vitamin-B12-Mangel spricht und eine Erhöhung der MMA, was mit einem Vitamin-B12-Mangel gut vereinbar ist. Erschwerend kommt jetzt hinzu, dass bei Niereninsuffizienz die MMA auch ohne Vitamin-B12-Mangel erhöht sein kann, weil sie von der Niere schlecht ausgeschieden wird. Daher lässt sich bei einer Niereninsuffizienz der Vitamin-B12-Mangel mit den üblichen Paramtern nicht eindeutig diagnostizieren. Für die Diagnose bekommt der Patient Vitamin B12 injiziert, wenn die Methylmalonsäure dadurch um mehr als 200 mmol/L abgesenkt wird, liegt ein Vitamin-B12-Mangel vor. Lässt sie sich nicht absenken, liegt die Erhöhung der MMA zum Beispiel an der Niereninsuffizienz.

Da die neurologischen Störungen der Anämie vorausgehen können, ist bei neurologischer Symptomatik immer ein Vitamin-B12-Mangel in Erwägung zu ziehen, auch wenn im Blutbild keine Anämie vorliegt. 

• Behandlung der Grunderkrankung
• Vitamin B12 Substitution 

Hydroxocobalamin hat im Gegensatz zu Cyanocobalamin eine höhere Eiweißbindung im Serum, was mit einer besseren Depotwirkung einhergeht. Vereinfacht gesagt, wird Hydroxycobalmin nicht so schnell ausgeschieden und sollte daher bevorzugt zum Einsatz kommen.

Empfohlen wird eine parenterale Initialtherapie mit 1.000 µg/Woche bis zur Normalisierung des Blutbildes. Je nach Ursache erfolgt dann alle paar Monate eine Erhaltungsdosis. Bei der funikulären Myelose können höhere Dosen erforderlich sein. Ist der Vitamin-B12-Mangel nur sehr leicht und es liegt keine reduzierte orale Bioverfügbarkeit vor, kann eine orale Behandlung erfolgen. 

Etwa 1 Prozent des Vitamin B12 wird unabhängig vom Intrinsic Faktor aufgenommen. Durch hohe orale Dosen kann versucht werden Resorptionsstörungen zu überwinden.

Die Erythropoese ist nach der Vitamin B12 Substitution gesteigert. Es wird vermehrt Eisen, Folsäure und Kalium verbraucht. Die Hypokaliämie kann die Rhythmusstörungen auslösen. Daher sollten Eisen, Folsäure und Kalium regelmäßig kontrolliert und ggf. substituiert werden. Kardial Vorerkrankte sollten ggf. in dieser Phase stationär überwacht werden. 

Da Vitamin B12 auch an der Thrombozytenbildung beteiligt ist, kann sich eine Thrombozytose einstellen, die mit erhöhtem Thromboembolierisiko einhergeht. 

Die megaloblastäre Anämie kann neben einem Vitamin-B12-Mangel auch durch einen Folsäuremangel verursacht werden. Wird ohne richtige Diagnostik bei einem Vitamin-B12-Mangel Folsäure gegeben, kann Folsäure die Anämie, die durch den Vitamin-B12-Mangel verursacht wurde, kompensieren, da Folsäure auf Ebene des Knochenmarks die Aufgaben von Vitamin B12 übernehmen kann. Der Patient hat im Blutbild dann keine megaloblastäre Anämie oder Hämolysezeichen mehr, was die Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels erschwert. Ebenfalls können die Anämie Symptome, die häufig zum Arzt führen, wegfallen. Die neurologische Schädigung, durch die fehlerhafte Umwandlung von Methylmalonyl CoA zu Succinyl CoA kann durch Folsäure nicht kompensiert werden. Der Vitamin-B12-Mangel wird daher im Blutbild maskiert, während die Schädigung auf neurologischer Ebene voranschreitet. Daher ist es sehr wichtig, genau zu diagnostizieren, ob die megaloblastäre Anämie durch einen Vitamin-B12-Mangel oder durch einen Folsäuremangel verursacht wurde.

Funikuläre Myelose

Dabei kommt es zu einer demyelinisierenden Schädigung der Hinterstränge (Sensibilität) und der Seitenstränge (Pyramidenbahn). 

Sensibilität

• verminderte Sensibilität ab dem Rumpf abwärts
• gestörtes Vibrations- und Lageempfinden
• spinale Ataxie (Läsion auf Rückenmarksebene mit Störungen der Bewegungskoordination), die durch Gangunsicherheit imponieren kann
• Parästhesien 

Motorik

• Paresen
• Vorhandensein pathologischer Reflexe z.B. Babinski-Reflex

• neurologische Untersuchung → Stimmgabelversuch, Romberg-Stehversuch, Knie-Hacke-Versuch, Reflexe z.B. Babinski-Reflex
• MRT des zervikalen Myelons → Demyelinisierung kann nachgewiesen werden

• erhöhtes Risiko für Magen-Karzinom (regelmäßige Kontrollen erforderlich)
• das Vorhandensein anderer Autoimmunerkrankungen sollte abgeklärt werden (am häufigsten Hashimoto Thyreoiditis)